Speyer ist hervorragend an das Straßen- und Autobahnnetz angeschlossen. Die nördlich gelegenen Städte Ludwigshafen und Mannheim und das südlich gelegene Karlsruhe sind über die B 9, die die Bebauung der Stadt westlich begrenzt, in ca. 20 Minuten zu erreichen.
Die Autobahn A 61 von der deutsch-niederländischen Grenze von Norden kommend durchquert den nördlichsten Teil der Stadt und führt über den Rhein zur großen Nord-Südautobahn A 5. Außerdem verläuft die B 39 zum 20 km westlich gelegenen Neustadt an der Weinstraße durch die Stadt. Wegen des dazwischenliegenden unzerstörten Schwetzinger Waldes ist das gut 30 Straßenkilometer östlich gelegene Heidelberg in 40–45 Minuten zu erreichen.
Der Rhein wird von zwei Rheinbrücken in Speyer gequert, nämlich die Bundesstraße 39 und die Bundeautobahn 61.
