Im Jahre 346 wurde Speyer erstmals als Bischofssitz genannt; die ersten Kirchen und Klöster entstanden im 6. und 7. Jahrhundert, darunter die früheste nachweisbare Anlage von St. German und eine Bischofskirche, als deren Patrone 662/664 Maria und St. Stephan genannt wurden.
Stadtherr des Ortes war ursprünglich ein Gaugraf im Auftrag des Königs, jedoch wurden schon im sechsten Jahrhundert dem Bischof mehr und mehr Rechte übertragen.
Die wirtschaftliche Grundlage der Speyerer Bischöfe beruhte auf Gütern und umfangreichen Ländereien, Zolleinnahmen und den Rheinfähren, sowie das Münzrecht, das ihnen im 10. Jahrhundert zufiel. Mit dem von Kaiser Otto dem Großen im Jahre 969 an Kirche und Bischof verliehenen und 1061 von Heinrich IV. bestätigten Immunitätsprivileg fiel Speyer unter den Schutz, die Kontrolle und die Herrschaft der Bischöfe. Der Bischof als alleiniger Stadtherr ließ die Stadt mit einer Mauer umgeben. Im Jahre 1024 wurde der aus dem Speyergau stammende Salier Konrad II. in Oppenheim am Rhein zum deutschen König gewählt. Damit rückte Speyer in den Mittelpunkt der Reichspolitik und wurde zum geistigen Zentrum des salischen Königtums. Speyer entwickelte sich auch für Jahrhunderte zum zentralen Weinumschlagsplatz für die ganze Pfalz, der von hier aus über den Rhein nach Frankfurt und den ganzen Rhein entlang gehandelt wurde.
Diese Bedeutung drückte sich in nichts mehr aus als dem Bau des mächtigen Speyerer Domes auf Veranlassung des Kaisers Konrad II. Als Standort wurde die dem Rhein am nächsten gelegene Spitze des Hochgestades gewählt. Die Grundsteinlegung im Jahr 1030 gab den entscheidenden Impuls für die weitere Entwicklung der Stadt. Die Domweihe fand 1061 statt, obwohl der Bau erst 1111 abgeschlossen war. Der Dom war der größte Kirchenbau seiner Zeit, symbolisierte mit seiner Monumentalität die kaiserliche Macht und das Christentum. Nachdem Konrad II. darin beigesetzt wurde, wurde der Dom zur Grabeskirche für 7 weitere Deutsche Kaiser und Könige. Der Dom ist, nach der Zerstörung der Abtei von Cluny, bis heute das größte romanische Bauwerk.
Aus der Zeit der Salier stammt auch die Anlage der ungewöhnlich breiten und ca. 900 m langen Speyerer Hauptstraße Via triumphalis, die in Ost-West-Richtung vom Stadttor (später Altpörtel) zum Dom führt.
Die Juden (seit 1084) und die Friesen stellten in Speyer im hohen Mittelalter des 11. und 12. Jahrhunderts die Mehrzahl der Fernkaufleute (negotiatores manentes), wobei beide ihre Sitze in der Kaufleute-Siedlung vor der Domimmunität hatten. Speyer war damals der drittgrößte Stapelplatz und der größte Weinumschlagplatz am Oberrhein. Gehandelt wurden Tuche, Stoffe, Wein, Gewürze, Getreide, Obst, Mühlsteine, Keramik und Waffen. Von antiker Zeit bis ins 11. Jahrhundert blühte auch der Sklavenmarkt.[1]
Eine Reihe von Ereignissen, Entscheidungen und Begegnungen in den folgenden Jahrhunderten unterstrichen die Bedeutung Speyers in der Geschichte des mittelalterlichen Europa: Der Aufbruch Heinrich IV. nach Canossa im Jahre 1077, die Predigten des Bernhard von Clairvaux und der Beginn des Zweiten Kreuzzugs Weihnachten 1146, die Auslieferung von Richard Löwenherz an Heinrich VI. 1193 oder Friedrichs II. erste Deutschlandreise im Jahre 1213.
